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机械力诱导的微管谷氨酰化促进乳腺癌细胞转移

更新时间：2024-12-23      点击次数：81
肿瘤微环境的机械信号调节细胞力学并影响细胞代谢以促进癌的侵袭性。细胞通过调整细胞骨架的刚度来抵抗外界的力量。微管(MTS)作为承压元件。然而,癌症细胞如何根据当地受限的环境来调节mt的动态仍不清楚。以乳腺癌为模型,通过机械信号传递促进疾病进展,我们发现基质加劲转接谷氨酰胺代谢,促进谷氨酰胺的生长,从而促进细胞侵入。对谷氨酰胺代谢的药理抑制作用降低了谷氨酰胺的作用,并影响了它们的机械稳定性。同样,由于缺乏谷溶位的小管蛋白突变体过高而降低了其稳定性,从而阻碍了癌症的侵袭性。我们的研究结果一起解读了部分神秘的小管编码,这些密码协调了小管蛋白的精细特性,并将细胞新陈代谢与小管蛋白的动力学和癌症的攻击性联系起来


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这篇文章的核心内容是关于机械力如何通过影响微管的谷氨酰化（glutamylation）来促进乳腺癌细胞的转移。以下是文章的主要要点：


  1. 研究背景：

    • 肿瘤微环境的机械信号可以调节细胞力学和细胞代谢，从而促进癌症的侵袭性。
    • 微管（MTs）作为抗压元素，其动态变化在癌症细胞中如何响应局部受限环境尚不清楚。

  2. 主要发现：

    • 基质硬化（matrix stiffening）通过促进谷氨酰胺代谢来增加微管的谷氨酰化，从而稳定微管。
    • 微管的谷氨酰化依赖于机械诱导的谷氨酰胺代谢。
    • 谷氨酰胺代谢的药理抑制减少了微管的谷氨酰化，影响了微管的力学稳定。
    • 通过过度表达缺乏谷氨酰化位点的微管蛋白突变体来减少微管的谷氨酰化，可以减少微管的稳定性，从而抑制癌症的侵袭性。

  3. 研究结果：

    • 基质硬化增加了微管的扩散率，降低了移动分数，减缓了微管生长速率，增加了抗药性微管的数量和长度。
    • 微管的谷氨酰化增加了，且微管网络从网状结构转变为对齐的皮质阵列。
    • 谷氨酰胺的摄取和代谢调节细胞内谷氨酸池，以维持机械应力下的微管谷氨酰化。
    • 微管的谷氨酰化是由TTLL4和CCP5酶家族成员介导的，这对于微管的稳定性和细胞力学特性至关重要。
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      图1 基质加劲诱导微管谷溶和稳定

  4. 病理生理相关性：

    • 在乳腺癌患者队列中，微管谷氨酰化与肿瘤细胞增殖和ECM重塑相关。
    • 在体内模型中，肿瘤微环境的硬化通过促进谷氨酰胺代谢来增加细胞内谷氨酸池和微管谷氨酰化。

  5. 研究意义：

    • 这项研究揭示了机械力如何通过微管谷氨酰化直接调节微管动态，为理解癌症细胞力学的动态调控提供了新的视角。
    • 研究结果为癌症治疗提供了新的治疗靶点，特别是针对微管谷氨酰化的靶向治疗。

  6. 研究限制：

    • 研究设计不能排除其他分子组分对微管稳定性的影响。
    • 需要进一步的体外研究来确定微管谷氨酰化是否足以稳定微管网络。